抑郁症是最为常见的情绪障碍，因其病理机制尚不明确，导致精准有效的治疗和干预面临挑战。近年来的研究表明，抑郁症存在多种亚型，而临床上仍缺乏客观的诊断标记。阐明抑郁症的发病机制、精准识别生物标志物并进行亚型分类，有助于减少治疗期间的试错过程，实现精准治疗。

近期，东南大学张志珺教授团队在《Advanced Science》期刊上发表了题为“Microglia-Derived Vitamin D Binding Protein Mediates Synaptic Damage and Induces Depression by Binding to the Neuronal Receptor Megalin”的研究论文。该研究发现，情感环路核心区域的前边缘皮层（PrL）小胶质细胞（MG）源性维生素D结合蛋白（VDBP）通过结合神经元受体巨蛋白（Megalin）介导SRC非受体型酪氨酸激酶信号通路，从而引起神经元和突触的损伤，最终诱导抑郁样行为。此发现表明，VDBP介导的小胶质细胞与神经元的交互作用是潜在的抑郁症治疗靶标，为深入理解抑郁症的发病机制及开发靶向治疗策略提供了理论依据。

VDBP的全脑表达及功能研究

研究团队首先完成了野生型小鼠全脑VDBP蛋白的mapping图谱分析，结果发现该蛋白在30个脑区均有表达。通过慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导，构建了CUMS易感和抵抗小鼠模型。与对照组和CUMS抵抗小鼠相比，CUMS易感小鼠的PrL区、海马、伏隔核与下丘脑的VDBP蛋白表达显著增加。进一步分析易感小鼠PrL区发现，CUMS导致的VDBP mRNA和蛋白水平的增加主要集中在小胶质细胞中，提示小胶质细胞源性VDBP在抑郁症发生机制中的潜在作用。

条件性敲除MG源性VDBP的抗抑郁作用

研究结果显示，条件性敲除小胶质细胞源性VDBP能够发挥抗抑郁作用。已知循环中的VDBP作为配体，能够与多种细胞膜受体结合，增强细胞作用并激活下游信号通路。然而，VDBP与神经元受体之间的结合尚未被报道。研究通过GST Pull-down和荧光标记技术证实VDBP能直接结合神经元表面的受体巨蛋白，从而显著影响SRC非受体型酪氨酸激酶信号通路，导致神经元凋亡和突触损伤。

值得注意的是，巨蛋白受体阻断剂RAP能逆转此过程。为进一步验证这种机制的体内作用，研究团队靶向敲减小鼠PrL区的神经元受体，显著改善了MG源性VDBP过表达引起的CUMS诱导的突触蛋白减少、树突结构损伤及抑郁样行为。

机制探索与研究结论

研究团队进一步探讨了MG来源的VDBP对特定神经元亚型的影响，采用单细胞测序分析发现抑制性神经元在VDBP过表达小鼠中比例显著增加。同时，体外电生理检测表明，条件性基因敲除MG中VDBP可防止CUMS诱导的兴奋性/抑制性失衡，并激活抑制性神经元。双光子测量技术的使用显示MG源性VDBP显著激活了GABA能神经元，表明其在抑郁症发展中起重要作用。

综上，这项研究揭示了小胶质细胞源性VDBP在抑郁症发生中的关键机制。作为小胶质细胞与神经元交互的关键分子，VDBP通过与神经元受体巨蛋白结合，介导下游信号传导通路，最终导致突触功能损伤并引发抑郁症。此外，MG源性VDBP主要作用于抑制性神经元。这些发现不仅拓展了对抑郁障碍病理机制的理解，也为实现精准的分型诊断和个体化治疗提供了理论支持，突显了EVO视讯在生物医学领域的重要价值与应用潜力。