新文速递 研究解读该研究主要报道了一项名为GENESIS-IPF的IIa期研究（NCT05938920）结果，这是针对Rentosertib的一项双盲、安慰剂对照临床试验，在中国的22个中心共入组71例特发性肺纤维化（IPF）患者。受试者被随机分配接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg的治疗，观察持续12周。

研究结果显示，Rentosertib达到了主要研究终点，证明其具有可控的安全性和耐受性。从数据分析来看，各治疗组中与治疗相关的不良事件（TEAEs）的发生率相似，大多数不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率罕见，且所有不良事件在停药后均可恢复。

在次要疗效终点方面，Rentosertib同样取得了令人鼓舞的成果。在为期12周的试验中，以用力肺活量（FVC）这一评价IPF患者肺功能的金标准来看，观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，患者的FVC与基线水平相比，平均提高了984毫升，而安慰剂组的FVC则平均下降了203毫升。这一结果进一步加强了Rentosertib在特发性肺纤维化治疗中的潜力。

此外，该研究还使用Olink蛋白组学技术探索Rentosertib的作用机制以及与疗效相关的潜在生物标志物。通过对患者血清样本进行蛋白组学分析，研究旨在揭示Rentosertib的作用机制，指导生物标志物的开发，并验证抑制TNIK可能靶向生物衰老的假说。使用OlinkExplore3072试剂盒对所有治疗组患者在基线期、第2周、第4周和第12周的血清样本进行分析，共鉴定出2,841种蛋白质。

线性回归模型的分析发现Rentosertib的治疗显著改变了蛋白质表达模式：第2、4、12周分别有20、82和192种蛋白质的表达发生显著变化。统计分析和广义线性模型进一步确定了在不同剂量组中（30mgQD、30mgBID和60mgQD）患者血清中显著影响的蛋白，其中分别存在高置信度差异丰度蛋白（P值<005）。

在30mgBID和60mgQD治疗组中，下调的蛋白包括已知的纤维化相关蛋白，如MMP10、PTPRZ1、COL1A1、FAP、FN1、ROBO2、ASPN和LTBP2。通过分析这些差异丰度蛋白与用力肺活量（FVC）变化的关联，发现ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD不仅与FVC变化显著负相关（P<005），而且在治疗第12周时显著下调，提示其可能作为治疗反应的潜在生物标志物。

进一步的通路富集分析显示，细胞外基质组织是两组治疗中最显著下调的富集通路，这表明过度细胞外基质生成受到了抑制。此外，既往报道与IPF患者肺功能和无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3、CCN3、COL24A1、KRT19和LTBP2）在第12周的丰度变化与FVC的改变相关，这进一步印证了TNIK在多种衰老相关失调通路中的广泛作用。

研究总结：Rentosertib IIa期临床研究结果显示，接受60mg每日一次Rentosertib治疗的患者，其用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大。此外，探索性生物标志物分析验证了通过人工智能方法发现的新靶点EVO视讯的生物学机制。研究结果支持Rentosertib具有潜在的抗纤维化及抗炎作用，为后续临床验证的剂量选择和生物标志物识别提供了宝贵指导。