2型糖尿病（T2D）已成为全球公共卫生领域面临的一个重要挑战。数据显示，目前全球成年患者数量已超过5.37亿，相较于过去20年，这一数字增长了三倍以上。该病以胰岛素抵抗为主要病理特征，尽管现有的临床干预措施主要集中在控制高血糖，但对疾病发生和进展的深层分子机制仍缺乏系统的认识，这限制了突破性治疗策略的开发。

早期研究表明，N-乙酰转移酶（murine NAT1(mNAT1)和人NAT2(hNAT2)）与胰岛素敏感性存在显著关联，然而，其具体作用机制至今仍不明确。NAT1缺失导致细胞内亚精胺（spermidine）水平下降。作为一种天然多胺，亚精胺对健康有多种益处，并与衰老相关疾病的防治和延长寿命有关，但其在胰岛素抵抗及糖尿病进展中的作用尚待进一步验证。

在这一背景下，中国科学院上海有机化学研究所的袁钧瑛团队与单冰、朱正江共同在《Nature Cell Biology》上发表了一篇题为《Spermidine mediates acetylhypusination of RIPK1 to suppress diabetes onset and progression》的研究文章。研究的核心发现是，mNAT1和hNAT2能调节受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）上的一种翻译后修饰形式，称为乙酰羟丁胺化（acetylhypusination），这一修饰能抑制RIPK1的激活，从而减少细胞死亡和炎症反应。

通过在NAT1缺失的小鼠体内补充亚精胺，研究人员成功降低了RIPK1介导的细胞死亡和糖尿病表型。这项研究揭示了血管病变在糖尿病发生和发展过程中的重要作用，并指出抑制RIPK1激酶可能成为治疗T2D的潜在方法。

为了深入探讨NAT1缺失对糖尿病的影响，研究人员构建了多种基因敲除小鼠模型。在全身和内皮细胞特异性Nat1敲除的小鼠中，观察到胰岛素抵抗、体重增加和脂肪细胞肥大等症状。给予亚精胺或抑制RIPK1后，这些症状得以改善，表明RIPK1在NAT1缺失引发的胰岛素抵抗中扮演了关键角色。

代谢组学分析的结果显示，NAT1缺失会导致小鼠血浆中代谢物的显著变化，包括肉碱衍生物、固醇脂质、脂肪酸和尿素循环氨基酸等。这些变化涉及多个重要的代谢途径，而抑制RIPK1则能部分恢复这些代谢物的正常水平，表明RIPK1不仅参与胰岛素抵抗的发生，更对维持正常代谢功能至关重要。

研究还发现，内皮细胞中Nat1缺失会引发血管病变。在小鼠的胰腺和肾脏中，观察到血管完整性受损、内皮细胞和周细胞丢失以及炎症反应增强，这些现象与糖尿病肾病等晚期糖尿病并发症密切相关。抑制RIPK1能够有效减轻这些血管病变，提示RIPK1可能成为预防和治疗糖尿病血管并发症的重要靶点。

进一步的临床样本分析显示，在接受冠状动脉搭桥手术的糖尿病患者中，血管组织中的亚精胺水平显著降低。此外，在糖尿病肾病患者的肾脏活检样本中发现RIPK1处于激活状态。这不仅验证了小鼠实验的发现，也强调了亚精胺和RIPK1在糖尿病发生发展中的重要作用。

这项研究清晰地揭示了mNAT1、亚精胺与RIPK1之间复杂的调控关系，强调了RIPK1在T2D发病和进展中的关键作用。RIPK1介导的内皮细胞死亡和炎症对糖尿病的发生和发展有着重要影响，提示其在治疗代谢紊乱及糖尿病并发症中的潜在应用机会。未来，通过调节RIPK1的活性，如开发针对其的抑制剂，有望改善胰岛素抵抗并减轻血管病变，为众多糖尿病患者带来新的希望。

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